Come funziona il cervello della chemioterapia? Un farmaco antitumorale potrebbe interferire con la segnalazione cerebrale

Come funziona il cervello della chemioterapia? Un farmaco antitumorale potrebbe interferire con la segnalazione cerebrale

I problemi cognitivi sono un effetto collaterale comune dopo la chemioterapia. Un nuovo studio suggerisce come un tipo di chemio può contribuire.

Fotografie JPagetRMphotos/Foto stock di Alamy

Per i milioni di persone trattate per il cancro, "cervello chemioterapico" può essere un effetto collaterale snervante e disabilitante. Causa vuoti di memoria, problemi di concentrazione e una nebbia mentale a tutto tondo, che appaiono legati al trattamento e non alla malattia. Anche se gli effetti cognitivi spesso svaniscono dopo la fine della chemioterapia, per alcune persone la nebbia persiste per anni, anche decenni. E medici e ricercatori si chiedono da tempo perché. Ora, un nuovo studio suggerisce una risposta nel caso di un farmaco chemioterapico: Le cellule cerebrali chiamate microglia possono orchestrare la chemioterapia cerebrale interrompendo altre cellule che aiutano a mantenere il sistema di comunicazione del cervello.

"Non posso dirti quanti pazienti vedo che mi guardano quando spiego [cervello chemiografico] e dico: 'Ho vissuto con questo per 10 anni e ho pensato di essere pazza'", dice Michelle Monje, una neuro-oncologa pediatrica e neuroscienziata della Stanford University di Palo Alto, California. E' ancora per lo piu' un mistero di quanto sia comune il deterioramento cognitivo a lungo termine dopo la chemioterapia. In un recente studio del neuropsicologo clinico Sanne Schagen presso il Netherlands Cancer Institute di Amsterdam, ha colpito il 16% dei sopravvissuti al cancro al seno 6 mesi dopo il trattamento.

Monje ha iniziato a sondare gli effetti cognitivi del trattamento del cancro nei primi anni 2000, a partire dalle radiazioni, una terapia che può essere molto più debilitante della chemioterapia. A La scienza che lei e i suoi colleghi, pubblicato nel 2003, hanno suggerito che radiazioni colpito un tipo di cellule cerebrali chiamato microglia che proteggono il cervello dalle infiammazioni. Proprio come le cellule immunitarie nel sangue, le microglia, che costituiscono almeno il 10% di tutte le cellule cerebrali, si attivano durante una lesione o un'infezione.

I sintomi della disfunzione cognitiva correlata alla chemioterapia indicavano anomalie nella mielina, la guaina grassa intorno alle fibre nervose che li aiuta a trasmettere i segnali cerebrali. Più di 10 anni fa, il biologo di cellule staminali Mark Noble dell'Università di Rochester a New York e i suoi colleghi hanno riferito che le cellule cerebrali chiamate cellule precursore di oligodendrociti (OPC), che alla fine aiutano a formare la mielina, erano squisitamente sensibile alla chemioterapia . Ma un lavoro successivo ha suggerito che le OPC potrebbero ripopolare rapidamente in un cervello sano, e gli effetti a lungo termine della chemioterapia sulle cellule OPC sono rimasti misteriosi.

Monje ha iniziato il nuovo studio quasi 7 anni fa. In primo luogo, lei e i suoi colleghi hanno esaminato campioni di tessuto cerebrale conservati di bambini e giovani adulti morti per vari tipi di cancro, e controllano i pazienti morti per qualcos'altro. Alcuni avevano ricevuto una serie di farmaci chemioterapici, mentre altri non avevano mai ricevuto la chemioterapia. In coloro che avevano avuto la chemioterapia, le OPC erano marcatamente esaurite, ma solo nella materia bianca del cervello, che è una regione cerebrale fortemente mielinizzata. I ricercatori si sono concentrati su un particolare farmaco chemioterapico, il metotrexate, che è particolarmente associato a problemi cognitivi a lungo termine.

Il team di Monje ha voluto confermare i risultati in tessuto appena donato, che è stato offerto loro dalle famiglie di due bambini: un bambino di 3 anni il cui cancro al cervello è stato trattato con alte dosi di metotrexate, e un bambino di 10 anni il cui cancro al cervello è progredito così rapidamente che non c'era tempo per somministrare molta terapia. Anche in questo caso, il bambino che aveva ricevuto metotrexate con l'ultima dose ben oltre un mese prima di morire, aveva un quasi epilogout di OPC in materia bianca. L'altro bambino non l'ha fatto.

Successivamente gli scienziati hanno progettato un modello murino del cervello chemioterapico causato dal metotrexate. I topi hanno ricevuto lo stesso trattamento chemioterapico dei topi di 3 anni, adattati alla loro piccola taglia corporea. Gli animali "hanno una chiara compromissione dell'attenzione e della memoria a breve termine", dice Monje. Anche gli animali hanno avuto la stessa diminuzione di materia bianca nelle OPC. Studiando l'organo 6 mesi dopo la fine della chemioterapia - un tempo lungo nella vita di un topo - i ricercatori hanno visto che "le guaine di mielina erano più sottili," dice Monje, che avrebbe interrotto la segnalazione cerebrale.

La grande domanda per Monje era se la chemioterapia stava uccidendo direttamente le OPC o creando un ambiente ostile nei loro confronti. Per rispondere a questa domanda, il suo team ha trapiantato OPC sane nel cervello di topi precedentemente somministrati con metotrexate. Quelle cellule sane hanno mostrato lo stesso travisamento, dice Monje. In genere, il cervello reintegra le OPC come necessario, ma nei topi non è stato così. Qualcosa nell'ambiente cerebrale stava causando il decadimento e la scomparsa delle cellule.

Alla fine, la storia è tornata alla microglia che Monje aveva visto per la prima volta più di 15 anni fa. Ulteriori esperimenti sulle cellule cerebrali hanno rivelato che il metotrexate attiva la microglia nella materia bianca del cervello, causando una cascata di effetti e, infine, riducendo gli OPC. Poiché diversi composti che impoveriscono la microglia sono in studi clinici per il cancro e altre indicazioni, gli scienziati sono stati in grado di testare uno di loro sui loro animali affetti da chemioterapia cerebrale. Hanno scoperto che la microglia in esaurimento era efficace: Ha ripristinato OPC, mielina normalizzata, e salvato la memoria a breve termine, il team di ricerca riporta oggi in Cella . Significa che scrivono, che le microglia sono probabilmente dietro al cervello chemioterapico per questo particolare farmaco.

"Gli autori hanno fatto un grande lavoro nel cercare di guardare a questo fenomeno da angolazioni molto diverse", dice Schagen, facendo in modo, ad esempio, che i risultati nel tessuto cerebrale ha tenuto vero anche nei topi. L'attivazione della microglia, dice Schagen, sembra un meccanismo diretto "importante". Ma Schagen, che ha studiato gli effetti di diversi farmaci chemioterapici sul cervello dei topi, sottolinea anche che questi risultati sono limitati al metotrexate; altri farmaci chemioterapici possono causare problemi cognitivi in modi diversi. La dose e la sua tempistica può anche influenzare gli effetti cerebrali di un farmaco, dice Schagen.

Monje dice che c'è ancora molto da fare prima di avviare una sperimentazione clinica di qualsiasi potenziale combattente cerebrale chemioterapico. Una domanda è per quanto tempo un farmaco di questo tipo deve essere usato. Un altro è quello che i meccanismi molecolari stanno spingendo le cellule cerebrali a comportarsi come fanno. Ma lei spera che, dopo molti anni di tentativi, lei e gli altri si stiano muovendo nella giusta direzione.

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